In de publicatie De hielprik lees je de laatste stand van zaken rond de behandeling van de metabole ziekten in de hielprik. Ook de ethische dilemma’s rond de hielprikscreening en de uitbreiding daarvan worden besproken. De Hielprik is vrijdag 23 maart gepubliceerd door Biowetenschappen en Maatschappij en ZonMw.

Hielprik
In Nederland wordt sinds 1974 aan alle pasgeborenen de hielprik aangeboden. Daarmee zijn 19 verschillende aandoeningen op te sporen; de meerderheid erfelijke stofwisselingsziekten. Genezing bestaat niet, maar snelle herkenning en behandeling via een dieet of medicijnen kan in veel gevallen de ergste symptomen, en daarmee blijvende schade of zelfs de dood, voorkomen. De verleiding is groot om veel meer ziekten in de hielprikscreening op te nemen. In deze publicatie bespreken dé Nederlandse deskundigen de aard en achtergrond van de metabole ziekten in de hielprik en de ethische dilemma’s die bij hielprikscreening komen kijken, onder wie dr. Gepke Visser, kinderarts Metabole ziekten.

Erfelijke metabole ziekten aan het licht via een druppeltje bloed

Aan de groep van Hugo Snippert (Molecular Cancer Research) is, samen met onderzoekers uit Oostenrijk en Zuid-Korea, eind maart 1 miljoen dollar toegekend voor onderzoek naar tumorontwikkeling bij maagkanker. Met onder meer DNA-onderzoek, CRISPR/Cas9, organoïden en live beeldvorming van het tumorgedrag gaan zij de invloed van veelvuldige mutaties op het ontstaan van uitzaaiingen en therapieresistentie bestuderen. Die kennis is nodig om de behandeling van maagkanker te kunnen verbeteren.

Het bedrag dat is toegekend door het internationale Human Frontier Science Program Organization (HFSP) ondersteunt voor drie jaar het onderzoek naar tumorontwikkeling bij maagkanker dat een internationaal team, geleid door Hugo Snippert (UMC Utrecht), Bon-Kyoung Koo (Oostenrijk) en Young-Seok Ju (Zuid-Korea), zal uitvoeren. De betreffende Young Investigator Grants van HFSP zijn zeer prestigieuze onderzoeksbeurzen: aan slechts acht van de 158 ingediende voorstellen kon een grant worden toegekend.

Genetische veelvormigheid
Normaal gesproken zijn mutaties in het DNA te voorkomen door een veelvoud aan verschillende reparatieprocessen. Kanker evolueert echter door een continue opeenstapeling van nieuwe mutaties in de verschillende tumorcellen. Dit gebeurt veelal omdat de DNA-reparatieprocessen onvoldoende functioneren. Op de lange termijn leidt dit ertoe dat de genetische code van tumorcellen steeds meer van elkaar gaan verschillen. Deze genetische variatie vergroot de kans op uitzaaiingen en het optreden van therapieresistentie en heeft daardoor een negatieve invloed op de overleving.

Hypermutatietumor
Sommige kankertypes kennen zo veel DNA-mutaties, dat ze hypermutatietumoren worden genoemd. Veelvuldig liggen hier zo genaamde AID/APOBEC of microsatellite instabiliteit (MSI)-gerelateerde enzymen aan ten grondslag. Hoewel bekend is dat deze enzymen betrokken zijn bij het ontstaan van veel nieuwe mutaties en de ontwikkeling van tumorcellen, zijn het mechanisme en de details van deze processen nog volledig onbekend. Door het combineren van nieuwe technieken als genoomsequencing, CRISPR/Cas9, 3D-organoïden en live-imaging van tumorcelgedrag zullen de onderzoekers de invloed van hypermutaties op het ontstaan van nieuwe (uitzaaiende of resistente) subklonen van de tumor bestuderen, en dan met name in relatie tot maagkanker.

Grote beurs voor studie naar tumorontwikkeling bij maagkanker

Op maandag 19 maart debatteerden tijdens de refereeravond Genetische diagnostiek bij kanker -  samenwerken, nu en in de toekomst zo’n vijftig zorgverleners: van mammacare-
verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, oncologisch chirurgen, gynaecologen, pathologen en radiologen tot vertegenwoordigers van patiënten over de toekomst. Wat zijn noodzakelijke en wenselijke veranderingen? En wie mag en kan het beste genetisch onderzoek aanvragen?

In 2017 zag de afdeling Genetica 2376 zorgvragers vanwege erfelijkheidsonderzoek en kanker. De helft had zelf kanker of kanker gehad, de andere helft was gezond, maar afkomstig uit een familie waarin kanker voorkomt. “Het totale aantal mensen met vragen rond kanker en erfelijkheid neemt elk jaar toe”, vertelt dr. Margreet Ausems, klinisch geneticus en gespecialiseerd in oncogenetica. Met de strategie Genetics Clinic of the Future speelt de afdeling Genetica hierop in. Doel is onder meer dat het genetisch onderzoek vroeg in het zorgtraject wordt aangeboden. “Ook is het de vraag hoe we dat gaan doen en welke medisch specialisten daarbij welke rol hebben”, zegt Ausems. Vraag is bijvoorbeeld of behandelend specialisten niet steeds meer zélf DNA-onderzoek zouden moeten aanvragen. Op de refereeravond worden drie scenario’s voorgelegd.

Start bij de chirurgie

Scenario 1: Medisch specialist verwijst patiënt met borstkanker naar genetisch spreekuur

Genetisch consulent Els van Riel (afdeling Genetica) legt uit dat er bij borstkanker een regulier en een spoedtraject bestaan voor genetisch onderzoek. Bij spoedonderzoek moet er in het kader van de behandeling van een patiënte binnen vier weken een uitslag zijn. Ervoor en erna heeft de zorgvrager een gesprek met de klinisch geneticus of genetisch consulent. Van Riel: “Bij deze werkwijze is het wel belangrijk dat we spoedpatiënten snel zien en er goed contact en multidisciplinair overleg is met de verwijzend specialisten en behandelaars.”
Thijs van Dalen is oncologisch chirurg bij het Diakonessenhuis Utrecht en verwijst geregeld borstkankerpatiënten door naar de afdeling Genetica. “Het is voor mij onmogelijk om volledige up-to-date kennis van kanker en genetica te hebben”, zegt hij. “Mijn werk start bij de chirurgie. Voor de keuze van de operatie kan het belangrijk zijn om te weten of er sprake is van een BRCA-1-of 2-mutatie.” In de praktijk merkt hij dat patiënten meerwaarde toekennen aan het gesprek met en de uitslagbrief van de klinisch geneticus.

Preventie bij eierstokkanker

Scenario 2: specialist vraagt zelf DNA-onderzoek aan voor patiënt met eierstokkanker en werkt samen met klinisch geneticus

Ronald Zweemer, gynaecologisch oncoloog bij het UMC Utrecht, behandelt vooral vrouwen met eierstokkanker. “Bij veel soorten kanker, ook bij borstkanker, zie je dat de overleving de afgelopen jaren flink is toegenomen, maar helaas niet bij eierstokkanker. Dat is frustrerend”, vertelt Zweemer. “We moeten meer toe naar preventie, zoals preventieve chirurgie of bijvoorbeeld met PARP-remmers: nieuwe medicijnen die met name bij patiënten met een BRCA-mutatie de ziektevrije overleving verbeteren. Maar eerst moet je wel de risicodragers kunnen identificeren. Dat kan voor een belangrijk deel met DNA-onderzoek.”
De richtlijn Erfelijke en familiair ovariumcarcinoom 2015 bepaalt dat alle vrouwen met eierstokkanker moeten worden doorverwezen voor genetisch onderzoek. Arts-onderzoeker Kyra Bokkers (afdeling Genetica) legt uit dat deze werkwijze ook wel Mainstreaming heet: daarbij is genetisch onderzoek een standaardonderdeel van de zorg, geïntegreerd in de diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met kanker. In Noorwegen en Engeland is hier al veel ervaring mee opgedaan. Bij mainstreaming worden alleen patiënten met een belaste familieanamnese of mutatie doorverwezen naar een klinisch geneticus voor counseling. “Omdat bij de meerderheid van de patiënten met kanker geen mutatie wordt gevonden, heeft een uitgebreid gesprek met een klinisch geneticus voor en na DNA-onderzoek voor de meeste patiënten weinig meerwaarde”, vertelt ze. “Alle resultaten van genetisch onderzoek komen overigens wel eerst bij de klinisch geneticus: het is dus belangrijk dat die ze vlot kan beoordelen, zodat patiënten als het wél nodig is, snel voor een gesprek worden uitgenodigd.”

Kankergenen in de hielprik?

Scenario 3: De patholoog verricht DNA-onderzoek op tumorweefsel van iedere patiënt met kanker 

“De rol van pathologie is de afgelopen jaren flink veranderd”, vertelt aios pathologie Shoko Vos. “Eerst waren we vooral betrokken bij de diagnostiek, nu hebben we een steeds grotere rol in het behandeltraject van mensen met kanker. Medisch specialisten vragen steeds vaker DNA-onderzoek van tumorweefsel aan als basis van de behandeling.“ Tegelijkertijd is de privacy van de patiënt belangrijk”, zegt Vos. “Het wordt tijd dat er goed informed consent-beleid komt. De afdeling Genetica heeft daar al veel ervaring in, dus het is mooi als we onze samenwerking verder uitbouwen.”
Dr. Jurgen Seppen, lynchpatiënt, voorzitter van de Stichting Lynch Polyposis en zelf biomedisch wetenschapper, benadrukt dat betrouwbare informatievoorziening van cruciaal belang is. “Veel mensen vinden DNA-onderzoek een beetje akelig, voor sommigen is het taboe. Ik zou willen dat alle mensen met het Lynch-syndroom worden opgespoord: in Nederland zo’n 40.000-80.000. Dragers die met een genetische test zijn opgespoord, kunnen een enorme gezondheidswinst ervaren.“ Seppen is zich ervan bewust dat er aan DNA-onderzoek ethische vragen kleven, maar kiest even de rol van activist, zoals hij het zelf zegt. “Ik zie niet in waarom we kankergenen niet opnemen in de hielprik. Wie zijn DNA niet wil kennen, hoeft dat ook niet.”
Zweemer constateert dat medisch specialisten wat DNA-onderzoek betreft bijna worden ingehaald door de tijd. “Zorgvragers zullen in toenemende mate ook buiten het ziekenhuis DNA-onderzoek laten doen en vervolgens met hun DNA-profiel in de hand bij ons op het spreekuur verschijnen. ‘Dokter, hier is mijn genetisch profiel, ik begrijp dat die en die medicijnen voor mij het beste zijn, wilt u ze voorschrijven?’ Tot nu toe kunnen we dan alleen zeggen: ‘We lopen op u achter’, of ‘U loopt op ons voor’. Op die situatie kunnen we ons maar beter voorbereiden. De toekomst is er altijd sneller dan je denkt.”

Genetische diagnostiek bij kanker: hoe doen we dat in de toekomst?

De Vereniging van Klinische Genetica Nederland (VKGN) en de Britse Clinical Genetics Society (CGS) en Cancer Genetics Group (CGG) organiseren op 12 en 13 maart in Utrecht de Joint Meeting. Klinisch genetici, arts-assistenten en genetisch consulenten wisselden er de nieuwste kennis uit, dit keer in TivoliVredenburg. Klinisch geneticus Bernadette van Nesselrooij (UMC Utrecht en VKGN-secretaris): “De ontwikkelingen gaan razendsnel. Er is steeds meer maatwerk mogelijk. Nieuwe technieken voor DNA-onderzoek helpen om de patiëntenzorg te verbeteren.”

De inhoud van de klinische genetica én de plaats en rol ervan in de gezondheidszorg veranderen – en snel ook, hoe doe je dat? Wanneer doe je DNA-onderzoek? Als iemand ziek is of een familielid met een DNA-mutatie heeft, zodat je de zorg daarop kunt afstemmen? Of heeft straks iedereen standaard zijn genoomprofiel laten maken? Op de tweedaagse Joint Meeting werd kennis gedeeld over vele aspecten van de genetica. Natuurlijk zit de gezondheidszorg in Groot-Brittannië anders in elkaar dan in Nederland en verschilt ook de financiering. Maar beide landen hebben te maken met snelle vakinhoudelijke en wetenschappelijke ontwikkelingen.

Toekomstbestendig
“Belangrijk thema van deze meeting was zorgen dat de genetica toekomstbestendig wordt, nagaan hoe we dat doen, wat daarvoor nodig is en wat erbij komt kijken”, vertelt Van Nesselrooij. “Dan heb je over wat voor genetisch onderzoek er allemaal al mogelijk is en binnenkort wordt, multidisciplinaire samenwerking met andere medisch specialisten, organisatie en taakverdeling, maar ook over informed consent, privacy en ethiek.”

Alle varianten
De eerste dag was breed opgezet, de tweede opgebouwd uit twee parallelle sessies, één toegespitst op oncogenetica en één meer divers (neurogenetica, cardiogenetica en fenotypering). De voordrachten boden bij elkaar een stevige vakinhoudelijke update. Maar ook was er ruimte voor een wat andere kijk op de gezondheidszorg. Zo sprak professor Rolf Sijmons van het UMC Groningen, hoogleraar Medische Translationele Genetica in zijn voordracht Rise of the Robots and Superomics for All over inzet van robots in de zorg, en wat we nu al allemaal uit het DNA kunnen halen - en ook steeds sneller, goedkoper en gemakkelijker. “Uiteindelijk staat of valt het ermee of je zorgvragers er echt verder mee helpt of niet”, aldus Van Nesselrooij. “Zo kun je je afvragen wat het oplevert om alle varianten uit je DNA te kennen. Je kunt moeilijk tegen een patiënt zeggen: ‘u heeft die en die mutatie of variant, maar geen idee wat dat voor u betekent.”

Het grootste deel van het programma was opgebouwd uit presentaties van geselecteerde, ingezonden abstracts waarin collega’s elkaar van hun onderzoekswerk op de hoogte brengen en nieuwe samenwerking wordt geboren. Denk aan omgaan met data uit DNA-onderzoek, informed consent, toekomstbestendig testen en interpreteren, nieuwe ontwikkelingen en pathways en het exacter definiëren van het fenotype van bekende kankerdispositiegenen.

Aan het slot van de twee enerverende dagen zijn er enkele prijzen uitgereikt op de Joint Meeting. De Robin Winter-prijs (UK) ging naar Joanna Kennedy (Bristol). Sanne ten Broeke (AIOS LUMC Leiden) kreeg de arts-assistentenprijs van de VKGN. De Ben ter Haar-prijs voor patiëntgebonden klinisch genetisch onderzoek ging naar Mala Isrie voor haar proefschrift en onderzoek in Leuven en aan het VUmc.

Britse en Nederlandse klinisch genetici delen nieuwste kennis in Utrecht

Op 8 maart is het World Kidney Day. Het thema is in 2018 Kidneys & Women's Health. Ter gelegenheid hiervan organiseert ons Expertisecentrum voor erfelijke en aangeboren nier- en urinewegaandoeningen samen met het Erasmus MC een voorlichtingsochtend over (erfelijke) nierziekten, niertransplantaties, zwangerschap en kinderwens. Het expertisecentrum bundelt diagnostiek, behandeling, erfelijkheidsadvisering en wetenschappelijk onderzoek. In een persoonlijk zorgpad wordt de zorg aangepast aan de behoefte en levensfase van de patiënt. Hiervoor werken onder meer klinisch genetici, (kinder)nefrologen, urologen, radiologen en
pathologen samen.

Erfelijk?
Enkele dagen eerder, op 5 maart, publiceert NierNieuws een artikel over genetisch testen bij nierziekten. Bij ongeveer één op de vijf mensen die op jonge leeftijd een nierziekte krijgen is de ziekte namelijk erfelijk. Daarom ziet een aantal patiënten die in het UMC Utrecht de nefroloog bezoeken, ook een klinisch geneticus. In een gezamenlijk consult wordt gekeken of er mogelijk sprake is van een erfelijke ziekte en of de patiënt daarop getest kan worden. Dat betekent dat er in sommige gevallen met alleen maar een beetje bloed een diagnose gesteld kan worden.

Nierbiopt
Rozemarijn Snoek, arts-onderzoeker op de afdeling Genetica van het UMC Utrecht, doet promotieonderzoek naar erfelijke oorzaken van nierfalen op jonge leeftijd. Wanneer je eerst een genetische test doet, kun je dan voorkomen dat mensen een ingrijpender onderzoek zoals een nierbiopsie nodig hebben? Dat is één van de vragen waarop Rozemarijn antwoord probeert te vinden. Belangrijk om te weten, want zo’n bloedonderzoek is voor de patiënt veel minder ingrijpend dan een biopsie waarbij men een stukje nierweefsel wegneemt voor onderzoek.

World Kidney Day & genetisch onderzoek bij nierziekten

“Het gebeurt regelmatig: zorgvragers die een brief voor een telefonische afspraak hebben ontvangen, en op de dag zelf aan de balie staan”, vertelt Saskia Nengerman, receptioniste bij de afdeling Genetica. “Dan probeer ik snel nog een spreekkamer te regelen.” Of patiënten die zeggen: “Geef die formulieren maar mee, ik vul ze thuis wel in.” Of: “Ik heb mijn bril niet bij me.” Het zijn mogelijk signalen van laaggeletterdheid. Maandag 5 maart organiseerde de afdeling Genetica hierover een bijeenkomst voor het medisch secretariaat.

Net als op andere afdelingen zijn medisch secretaresses en casemanagers op de afdeling Genetica vaak belangrijke eerste contactpersonen. “Zij spreken vaak patiënten en hun familie aan de balie of de telefoon, en er is ook schriftelijk contact. Grote kans dus dat zij in aanraking komen met laaggeletterden”, vertelt klinisch geneticus Margreet Ausems, initiatiefnemer van de bijeenkomst en het project Erfo4all. Uit verhalen van de deelnemers blijkt dat inderdaad zo te zijn. “Een mevrouw met een spoedindicatie voor genetisch onderzoek bij borstkanker wilde haar afspraak afzeggen. Ze was in de stress, omdat haar familie de familieformulieren niet kon of wilde invullen”, vertelt een casemanager. “Gelukkig kon ik haar aan de telefoon overhalen om wel te komen. Natuurlijk gaat de afspraak ook door zonder van tevoren ingevulde formulieren.”

Geïrriteerd
“Het komt ook voor dat mensen wel mondig zijn of bijvoorbeeld in het land van herkomst hoogopgeleid zijn, maar niet of nauwelijks Nederlands kunnen lezen“, weet een casemanager uit ervaring. Sommige patiënten nemen folders mee, maar kunnen er eigenlijk geen letter van lezen. Of mensen reageren ongemakkelijk of geïrriteerd op het verhaal van de arts, omdat ze het niet of niet helemaal kunnen begrijpen. Het kunnen allemaal signalen van lage gezondheidsvaardigheden en/of laaggeletterdheid zijn. “De gezondheidszorg is een goede omgeving om laaggeletterdheid aan te kaarten”, vertelt onderzoeker Jeanine van der Giessen. “Dat kan bijvoorbeeld met een uitnodigende opmerking als ‘Veel mensen vinden het lastig om medische informatie te lezen’ of ‘Kan ik u wellicht helpen bij het lezen of invullen van deze formulieren?’ ”

Mammachirurgen
Jeanine van der Giessen leidt met Margreet Ausems het project Erfo4all. Doel is dat alle vrouwen met borstkanker gelijke toegang krijgen tot erfelijkheidsonderzoek. Nu is dat namelijk nog niet het geval, blijkt uit herhaald onderzoek van de afdeling Genetica. Dat laat namelijk zien dat Turkse en Marokkaanse vrouwen – maar ook lager opgeleiden van Nederlandse komaf – minder worden doorverwezen voor genetisch onderzoek, terwijl dat wel geïndiceerd is. Van der Giessen: “De communicatie over de ziekte, het onderzoek en de benodigde doorverwijzing verloopt nogal eens moeizaam en blijft soms uit. Daarom hebben we samen met Pharos, Expertisecentrum gezondheidsverschillen, een programma ontwikkeld voor mammachirurgen en verpleegkundig specialisten. Zorgverleners leren hiermee om laaggeletterdheid en lage gezondheidsvaardigheden te herkennen en krijgen handvatten om borstkankerpatiënten met die problemen beter te begeleiden en adequaat naar de klinische genetica te verwijzen. De meeste zorgverleners vinden het een eyeopener.”

Medisch secretaresses getraind in herkennen laaggeletterdheid