Nieuwe gendefecten
Kinderen met een aangeboren afwijking en hun ouders hebben veel baat bij een goede en snelle genetische diagnose. In zijn proefschrift beschrijft Glen Monroe een aantal nieuw ontdekte gendefecten bij genetische aandoeningen. “Hiermee kunnen patiënten over de hele wereld een betere diagnose krijgen”, aldus co-promotor dr. Gijs van Haaften.

Monro heeft daarnaast gekeken of de nieuwe technologie om fouten in het DNA te vinden ook kosteneffectief is bij kinderen met aangeboren afwijkingen. Uit dit deel van de studie, in samenwerking met de afdeling Metabole Ziekten van het WKZ, blijkt dat het toepassen van NGS bij deze patiëntengroep inderdaad een kostenbesparing oplevert.

Snelle diagnose
De polikliniek van de afdeling Genetica ziet meer dan 5.000 nieuwe patiënten per jaar. “Een flink aantal heeft een verstandelijke beperking en/of aangeboren afwijkingen waarvan de oorzaak onbekend is”, vertelt Nine Knoers, hoofd van de afdeling Genetica. “Met WES kunnen we nu bij ongeveer 30 procent van deze patiënten snel een diagnose stellen. Voor patiënten en hun ouders is dat heel belangrijk: het geeft duidelijkheid, kan soms iets zeggen over de toekomst, is van belang voor erfelijkheidsadvisering en het kunnen bieden van de juiste zorg.”

De technieken om varianten in het DNA te detecteren ontwikkelen zich heel snel. Binnen de divisie Biomedische Genetica zijn er korte lijnen tussen wetenschap en de patiëntenzorg. Door de vooruitgang in wetenschap en techniek is nu bijvoorbeeld bij veel meer kinderen met een aangeboren ziekte de genetische oorzaak daarvan te vinden. “Nieuwe sequencingtechnieken waarmee je varianten in het DNA kunt opsporen, worden snel toegepast in de patiënten-
zorg”, vertelt Monro. “Op die manier kunnen klinisch genetici patiënten niet alleen van een diagnose voorzien, maar vergroten wetenschappers ook hun inzichten in de
moleculaire en cellulaire rol van verschillende genen. Zo
weten we steeds meer over de werking van het menselijk lichaam en wat er misgaat na een genetische verandering.”

Krachtige methode
In zijn proefschrift beschrijft Monro de introductie, de snelle ontwikkeling en het gebruik van next generation sequencing (NGS): een krachtige methode om DNA uit te lezen. “We gebruiken NGS om genetische variatie te ontdekken bij patiënten met een vermoedelijk erfelijke aandoening”, vertelt hij. “Eerst kijken we heel gericht naar bepaalde groepen genen, de zogeheten genpanels. Vervolgens kunnen we met whole exome sequencing (WES) en whole genome sequencing (WGS) uitbreiden naar grotere regio’s van het genoom. Vervolgens maken we gebruik van moleculaire, cellulaire en diermodel-
experimenten om te bevestigen dat bepaalde genetische varianten daadwerkelijk verantwoordelijk zijn voor de aandoening van de patiënt”, zegt hij. “Dat kan allemaal nu al: slechts enkele jaren na de ontwikkeling en introductie van NGS.”

Jaarlijks sterven miljoenen mensen aan kanker, vaak ten gevolge van het terugkeren van de ziekte. Om te voorkomen dat terugkerende kanker onbehandelbaar wordt, is het belangrijk de ziekte zo vroeg mogelijk vast te stellen. Met de Cyclomics-technologie kunnen kankermutaties in het DNA dat in het bloed circuleert met de gevoeligheid van één enkel molecuul worden opgespoord. Dat is niet mogelijk met bestaande bloedtesten. “Cyclomics is bovendien een uitgebreide test waarmee mutaties in volledige genen of genpanels zijn op te sporen, zodat secundaire tumoren of nieuwe uitzaaiingen niet worden gemist”, vertelt dr. Wigard Kloosterman, onderzoeksleider Cancer Genomics. Hij krijgt de prijs samen met onderzoeksleider dr. Jeroen de Ridder en onderzoeker Alessio Marcozzi, allen werkzaam bij de sectie Genetics van het Center for Molecular Medicine (Divisie Biomedische Genetica). Belangrijk vierde teamlid is drs. Genoveva Heldens van Utrecht Holdings, het Tech Transfer-office van de Universiteit Utrecht en het UMC Utrecht.

Overleving
De prijsuitreiking vindt plaats tijdens de Dutch Life Sciences Conference 2017 in Oss. Volgens de jury biedt deze technologische vernieuwing wereldwijd mogelijkheden voor vroegtijdige diagnostiek bij kanker. Ook vindt de jury dat het team een excellent ondernemingsplan heeft opgesteld voor het doorontwikkelen van de techniek. “We willen de Cyclomics-technologie voor verschillende indicaties en doelgroepen beschikbaar maken, om te beginnen voor diagnostiek van hoofd-halskanker”, vertelt Kloosterman. “Uiteindelijk hopen we wereldwijd voor veel patiënten met kanker de overleving te verbeteren.“
De technologie zou voor het vaststellen van kanker de eerste test kunnen worden die is te combineren met handzame, draagbare DNA-meetapparatuur. Dat is belangrijk om te zorgen dat de techniek voor diagnostische laboratoria ook echt beschikbaar én betaalbaar wordt.

Europese samenwerking
Het onderzoek van Van Mil maakt deel uit van het LITMUS-project: Liver Investigation: Testing Marker Utility in Steatohepatitis. Hierin werken medisch specialisten en wetenschappers samen met de European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA). Samen willen zij zeer precieze testen met biomarkers ontwikkelen, valideren en beschikbaar maken om NASH vast te stellen én te voorspellen welke patiënten het hoogste risico lopen op ernstige leverontstekingen en littekenweefsel. Dat maakt het mogelijk om de zorg voor NASH-patiënten bijtijds in te zetten, behandelingen effectiever te maken, gericht medicijnen te ontwikkelen en de zorg beter af te stemmen op de fase van hun ziekte. Bij het LITMUS-project zijn 47 partners betrokken. Het project wordt geleid vanuit het Newcastle University’s Institute of Cellular Medicine. Op 21 november wordt bekend dat de Europese Unie het LITMUS-project met 34 miljoen steunt via het programma Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking.

Doordat overgewicht steeds meer voorkomt, stijgt het aantal mensen met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) snel. Van de mensen met obesitas is bij ongeveer 90 procent de lever vervet. Eén op de vijf mensen met leververvetting krijgt op den duur last van leverontstekingen en de aanmaak van littekenweefsel in de lever (NASH). Van hen ontwikkelt uiteindelijk 20 procent leverfalen. Omdat de lever dan niet meer goed werkt, is een levertransplantatie nodig. In de VS 
is NASH al de meest voorkomende reden voor een lever-
transplantatie.

Minder pijnlijk 
Een vroege diagnose van de ziekte NASH is belangrijk om leverfalen voor te zijn. Tot nu toe is het alleen met een leverbiopt mogelijk om tot de diagnose NASH te komen. De arts neemt dan met een holle naald een stukje van de lever weg. Het afnemen van een leverbiopt is pijnlijk en leidt soms tot bloedingen.

NASH komt frequent voor, maar wordt vaak pas per toeval ontdekt omdat de aandoening niet gepaard gaat met veel pijn of andere symptomen. Het is ook daarom van het grootste belang om snel een niet-pijnlijke en goedkope test te ontwikkelen. Dr. Saskia van Mil (CMM, divisie Biomedische Genetica) coördineert een team met experts uit heel Nederland. Dat team brengt een blauwdruk van vetten, metabolieten en darmbacteriën in beeld die een gezonde lever onderscheidt van een vette lever en een lever met NASH. Doel is om met behulp van deze biomarkers een test te ontwikkelen waarmee de diagnose NASH in bloed of poep kan worden gesteld. Deze test is eenvoudiger en minder pijnlijk voor de patiënt dan een leverbiopt.

Het Bardet-Biedl Syndroom (BBS) is een erfelijke aandoening van de trilharen (ciliopathie) veroorzaakt door een verandering in het DNA. Kenmerkend zijn aangeboren afwijkingen aan handen en voeten. Bij het merendeel van de pasgeborenen met BBS treedt polydactylie op: extra vingers of tenen. Ongeveer 80 procent van de mensen met BBS krijgt vanaf kinderleeftijd te maken met overgewicht. “Dat leidt vaak tot vervelende reacties en vooroordelen. Ik word vaak aangekeken op straat”, vertelt Karlijn, “Hier ontmoet  ik leeftijdsgenoten met dezelfde problemen. Het is fijn om elkaar te spreken.” Naast overgewicht komt heel vaak een afwijking in het netvlies voor, retinitis pigmentosa, die kan leiden tot nachtblindheid, verminderd zicht en blindheid. 

Input patiënten essentieel
“De lotgenotendag is heel waardevol omdat veel ouders en patiënten op de bijeenkomst hun persoonlijke ervaringen kunnen delen”, vertelt AIOS klinische genetica Marijn Stokman, die er een voordracht houdt. “Het is voor patiënten, ouders, zorgverleners en onderzoekers een heel goede manier om met elkaar in contact te komen. De samenwerking tussen deze partijen wordt steeds beter. Voor patiënten is het belangrijk dat artsen en onderzoekers hun betrokkenheid tonen en de laatste ontwikkelingen in het wetenschappelijk onderzoek delen. Omgekeerd is de input van patiënten essentieel voor het uitvoeren van klinisch relevant wetenschappelijk onderzoek. De verhalen en vragen van patiënten inspireren mij enorm voor mijn werk als arts en onderzoeker.”

Op deze eerste lotgenotendag komt ook Hart van Nederland langs.

De eerste zoon van Marjolein Bos blijkt een erfelijke nieraandoening te hebben. Het is een prachtige jongen, maar als zij en haar man een tweede kind willen, is er toch de wens om aan het begin van de zwangerschap onderzoek te doen. Het is nog in de tijd van voor de embryoselectie. Wat betekent het om bij een kinderwens of tijdens de zwangerschap een genetische test te laten uitvoeren? Welke afwegingen doen zich dan voor? Marjolein Bos opent met haar verhaal de publiekslezing. Zij is ervaringsdeskundige en vrijwilliger bij de Cystinose Groep Nederland en de Nierpatiënten Vereniging Nederland.

Embryoselectie
Klinisch geneticus dr. Klaske Lichtenbelt praat de aanwezigen bij over de toepassingen van genetische testen in de dagelijkse praktijk. Welke testen zijn er en hoe worden die in de huidige zorg voor paren met een kinderwens ingezet? Wat kun je er wel en niet van verwachten? Ook op het webinar beantwoordt ze hierover veel kijkersvragen.
Onderzoeker dr. Gijs van Haaften bespreekt de basis van deze genetische testen. Wat kun je ermee aantonen en wat (nog) niet? Ook besteedt hij aandacht aan genetische technieken die nu alleen nog in wetenschappelijk onderzoek worden toegepast, maar in de toekomst ook in de patiëntenzorg kunnen worden gebruikt. Hoogleraar Ethiek van Biomedische Innovatie prof.dr. Annelien Bredenoord bespreekt de ethische vragen die bestaande en mogelijk nieuwe genetische technieken oproepen, van NIPT tot embryoselectie. Wat willen we wel of niet weten? En hoe ver willen we gaan voor een gezond kind?

Mooi rapportcijfer
De afdeling Genetica en het Speerpunt Child Health danken alle aanwezigen bij de publiekslezing en kijkers naar het webinar voor hun aandacht – en ook voor het mooie rapportcijfer dat zij in de evaluatie gaven: meer dan driekwart geeft een 8 of een 9!

De onderzoeksgroep van Madelon Maurice houdt zich bezig met weefselvernieuwing en de aanmaak van jonge cellen. Stamcellen worden daarbij gestuurd door signalen van buurcellen. “Een hele delicate balans. Als er te weinig signalen zijn, worden er te weinig nieuwe cellen gemaakt. Dat leidt tot degeneratie. Maar als er te veel signalen zijn, krijg je te veel aanmaak van cellen, en kan kanker ontstaan.”
Het is nu mogelijk om in kankercellen alle fouten in kaart te brengen. Maar van de meeste fouten weten we nog steeds niet precies hoe ze de tumorgroei aansturen. Vaak zien we dat een remmend eiwit wordt uitgeschakeld, maar soms krijgt ditzelfde eiwit nieuwe eigenschappen waardoor het juist bijdraagt aan de tumorgroei. “Met dat soort vragen houden wij ons bezig. Wat gaat er precies mis?”

Nieuwe medicijnen
Prof dr. Madelon Maurice probeert met haar onderzoekers de onderliggende processen te begrijpen waarmee cellen met elkaar communiceren. “Daarbij zijn er ook valsspelers, in dit geval kankercellen. Die maken misbruik van dit systeem en onttrekken zich aan het teamproces.”

Klontjes
In 2017 toont Maurice samen met anderen aan dat door bepaalde mutaties in een cel cruciale eiwitten gaan klonteren. Deze klontjes blijken een heel netwerk van tumorremmende eiwitten uit te schakelen. “Dit soort resultaten geeft inzicht in de werking van deze cellen. De volgende stap is om te ontdekken hoe we die klontering kunnen voorkomen”, zegt ze. “We worden regelmatig verrast door resultaten. Tegelijkertijd zien we mogelijkheden ontstaan om onze kennis te vertalen naar toepassingen, zoals de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.”

De sprekers, organisator dr. Boudewijn Gunning (kinderneuroloog SEIN) en 
dr. Nienke Verbeek (klinisch geneticus, UMC Utrecht) besteden in hun 
presentaties aandacht aan alle syndromen (totaal veertien!) die op deze 
dag door ouders worden vertegenwoordigd, waarbij de focus ligt op de 
kenmerken ervan en op de behandeling van de epilepsie.

Ervaringen uitwisselen
Dr. Verbeek, gespecialiseerd in genetische epilepsie, laat zien dat de meeste van de besproken syndromen de laatste vijf jaar zijn ontdekt; zo is OTUD6B  bijvoorbeeld in 2017 voor het eerst beschreven.
Tussen de lezingen door wisselen de ouders ervaringen uit onder leiding van een gespreksleider. Drie groepen syndromen zijn bijzonder goed vertegenwoordigd: STXBP1 (de ouders van zeven kinderen), KCNT1 (van vijf kinderen) en KIAA2022 (vier kinderen). Zeer waarschijnlijk leidden de groepsdiscussies ertoe dat deze groepen zich nu professionaliseren naar het voorbeeld van Stichting Dravetsyndroom, met naast Facebook een website en nieuwsbrieven voor geïnteresseerde ouders.

Herkenning en contact
“Een aantal kinderen heeft nog geen zekere diagnose, omdat ze een verandering hebben in een gen dat nog geen zeker ziektegen is, maar een kandidaat-gen. Deze ouders hebben dus nog vragen over hoe het bij hun kind zit”, vertelt Nienke Verbeek. “Het viel me op dat er, als je de ouders hoort, veel overeenkomsten maar ook veel verschillen zijn tussen kinderen met dezelfde aandoening.” Ouders mailden dat na afloop van de dag ook naar de organisatie. En ook: “Allemaal zijn we op zoek naar mogelijke oplossingen, maar meer nog naar een zo comfortabel mogelijk leven voor onze kinderen.” Voor Verbeek is dat heel belangrijk. “Op de Syndromendag zie je hoe groot de behoefte aan herkenning en contact met andere ouders is. Dat maakt zo’n dag heel waardevol om erbij te zijn, ook voor mij als klinisch geneticus.”