Het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie is er voor alle kinderen met kanker uit heel Nederland. Bij de zeshonderd nieuwe patiënten per jaar, komen veel verschillende soorten kanker voor. “Vrijwel alle ouders willen weten waardoor hun kind kanker heeft gekregen. Het kennen van de oorzaak is belangrijk voor ze”, vertelt kinderoncoloog Hans Merks van het Prinses Máxima Centrum. “Ze zijn daarom ook heel gemotiveerd om mee te doen aan DNA-onderzoek. Dat doen we natuurlijk alleen als zij ermee instemmen.” Het komt voor dat een kind met kanker al andere verschijnselen heeft, zoals een ontwikkelingsachterstand, een lichamelijke aandoening of bepaalde uiterlijke kenmerken. “Vinden we een oorzaak in het DNA die zowel de kanker als andere verschijnselen verklaart, dan geeft dat helderheid”, zegt Merks. “Het neemt bij de ouders onzekerheid weg en soms zelfs schuldgevoelens.”

Grote studie
Inmiddels is een grote studie gestart om te achterhalen hoe kinderen met kanker die daar mogelijk een genetische aanleg voor hebben, het best kunnen worden opgespoord. KiKa liet op 21 maart weten het onderzoek te steunen met ene beurs van bijna 600.000 euro. “Inzet is dat we structureel op twee manieren naar alle kinderen met kanker kijken”, vertelt klinisch geneticus Marjolijn Jongmans. De kinderoncologen kijken naar kenmerken als leeftijd, het type tumor, of het kind bijvoorbeeld opvallend lang of klein is en andere uiterlijke en medische kenmerken. “Met een in Canada ontwikkelde digitale verwijstest ondersteunen wij de kinderoncologen om de patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij uitgebreider onderzoek door een erfelijkheidsarts. Tegelijkertijd wordt het DNA van het kind geanalyseerd”, legt Jongmans uit. “Vervolgens gaan we na of er verschillen zijn tussen beide routes in het opsporen van een erfelijke aanleg en wat nu de beste strategie is.” Bijzonder aan dit onderzoek is dat het wordt uitgevoerd bij alle kinderen met verschillende soorten kanker. Uit heel Nederland komen deze kinderen immers allemaal in het Máxima.

In de spreekkamer
De evaluatie laat ook zien dat de module van Merel Maiburg over genetica prima bijdraagt aan deskundigheidsbevordering: alle deelnemers waren van mening dat de kwaliteit van hun rol als huisartsopleider er verder door verbetert. “Genetica komt niet dagelijks aan bod in de spreekkamer, maar ik heb als opleider nu wel meer kennis”, noteerde een van hen. Twee derde van de deelnemende huisartsopleiders beoordeelt het onderwijs over genetica met een negen, de anderen met een zeven of acht. Een huisartsopleider voegde daaraan toe: “De module genetica & ethiek was bij uitstek een voorbeeld van onderwijs vanuit 2de lijn – het ziekenhuis - naar de spreekkamer.” Een opsteker voor docent Merel Maiburg, en fijn dat we als afdeling zo kunnen bijdragen aan meer kennis over genetica bij huisartsen. Dat is uiteindelijk vooral winst voor patiënten en familieleden bij wie erfelijke aandoeningen voorkomen.  Wordt vervolgd!

Tinder
In de eerste jaren dat de laboratoriumspecialisten met WES werkten, deden zij zelf onderzoek naar GUS-en en VUS-en. Op die manier kwamen ze bij een extra 5 procent van de patiënten tot een diagnose. De aantallen patiënten voor wie WES wordt aangevraagd zijn echter zo toegenomen - tot rond de 800 per jaar – dat zij dit er niet meer bij kunnen doen. “Vind je een VUS in een GUS, dan wil je ook nog minstens één patiënt met hetzelfde ziektebeeld en dezelfde variant in hetzelfde gen vinden”, vertelt Richard van Jaarsveld, post-doc WES bij de sectie Genoomdiagnostiek. Op dat moment komt GeneMatcher in beeld: de internationale Tinder voor DNA die sinds 2014 bestaat. Je kunt er een match in zoeken op een heel gen. “In het begin werkte dat heel goed. Had je een match, dan had je de betekenis van een onbekend gen ontdekt.”

Zebravis
Inmiddels is GeneMatcher vervuild met allerlei genetische informatie die er wereldwijd is ingestopt. Dat geeft ruis en soms valse matches. “Nu het patiëntenaantal groeit en GeneMatcher minder zuiver is, neemt onderzoek naar kandidaatgenen meer tijd in beslag. Bovendien moet je ook aantonen dat het verdachte gen betrokken is bij het biologische proces dat de ziekte veroorzaakt”, zegt Richard. “Samenwerking tussen kliniek, laboratoriumdiagnostiek en research is dus heel belangrijk.” Zo kunnen onderzoekers bijvoorbeeld een gevonden VUS – een onbekende mutatie – inbouwen in een zebravis om te bestuderen of die dezelfde aandoening krijgt. “Dat is een van de manieren om een VUS biologisch gezien te typeren”, zegt Richard. “De beste keuze hangt af van een combinatie van het ziektebeeld, de VUS en de GUS.”

Spannende baan
Klinisch genetici en laboratoriumspecialisten zullen niet alleen met onderzoekers van de afdeling Genetica samenwerken, maar ook met andere (gespecialiseerde) researchers in binnen- en buitenland. Richard heeft onder meer de taak om al die partijen aan elkaar te knopen. “Mensen moeten mij kunnen vinden, en ik hen”, zegt hij. “Doel is om vaker de individuele patiënt een diagnose te kunnen bieden”, zegt hij. “Over twee jaar moet duidelijk zijn of deze functie van meerwaarde is.” Een spannende baan, aldus Koen.

Hersenen
Pasgeboren kinderen bij wie door twee mutaties in het GLS-gen de functie van glutaminase verloren is gegaan, kampen met ademhalingsproblemen en epileptische aanvallen. Kort na de geboorte overlijden zij. Deze stofwisselingsziekte, GLS loss-of-function, toont voor het eerst bij mensen het belang van glutamaat en glutaminase aan voor een goede functie van de hersenen. De ziekte is ontdekt door eerst het DNA te analyseren en daarna pas de stoffen glutamine en glutamaat te meten.
Het is nog niet mogelijk om GLS loss-of-function te behandelen. De overerving van de ziekte verloopt autosomaal recessief.

Staar
Bij een jonge patiënt met een andere mutatie in het GLS-gen, was de functie van glutaminase juist versterkt. Bij deze aandoening, ook wel GLS-hyperactiviteit genoemd, had de patiënt sinds de leeftijd van drie maanden staar en ontwikkelde daarna ook huidafwijkingen, verlaagde spierspanning in de romp en een ernstige ontwikkelingsachterstand. Die oogaandoening ontstaat waarschijnlijk doordat bij GLS-hyperactiviteit het vermogen om schadelijke oxidanten aan te pakken is verlaagd. Behandeling van GLS-hyperactiviteit is nog niet mogelijk. “Het is hoe dan ook belangrijk dat de ziekte zo vroeg mogelijk wordt vastgesteld. Veel stofwisselingsziekten zijn namelijk wél al te behandelen met medicijnen, leefregels of dieetadviezen. Misschien vinden we in de toekomst ook voor deze twee stofwisselingsziekten een behandeling.

Het proefschrift van Lynne Rumping is getiteld: Glutamate Metabolism Revisited. Clarifying the pathophysiology of GLS-mutations. Promotoren zijn Nanda Verhoeven-Duif en Roderick Houwen en copromotoren Judith Jans en Peter van Hasselt. 

Eierstokkanker wordt vrijwel altijd laat ontdekt omdat de ziekte lange tijd geen duidelijke klachten hoeft te geven. Bij driekwart van de vrouwen is de eierstokkanker bij vaststelling al uitgezaaid. De vooruitzichten zijn dan slecht. Tien jaar na de diagnose is nog maar een één op de vier vrouwen in leven (27%). “De afgelopen dertig jaar hebben we geprobeerd om dat te verbeteren, bijvoorbeeld door de chemotherapie aan te passen, te verwarmen of op een andere manier toe te dienen”, vertelt Ronald Zweemer. “De overleving is daardoor licht toegenomen.”

Ongevoelig
Na een eerste behandeling met een combinatie van chirurgie en chemotherapie volgt meestal een ziektevrije periode. Bij driekwart van de vrouwen keert de ziekte echter gemiddeld na een of twee jaar terug. Bijkomend probleem is dat de tumor dan vaak ongevoelig blijkt voor beschikbare behandelingen. Dat hangt samen met het DNA van de tumorcellen: dat is net een tikje anders vergeleken met het tumor-DNA bij de eerste behandeling.

DNA in de tumorcellen
Kanker wordt gekenmerkt door fouten en veranderingen in het DNA. “Bij eierstokkanker zijn er heel grote verschillen tussen het tumor-DNA van verschillende patiënten”, legt Chris de Witte uit. Zelfs bij één en dezelfde patiënt is het DNA in de tumorcellen niet overal gelijk. Die verschillen maken dat tumoren bij eierstokkanker andere eigenschappen hebben. “Voor de behandeling van uitgezaaide eierstokkanker is dat echt ingewikkeld, want therapie slaat op de ene plek soms wel aan, maar op de andere niet”, vertelt Zweemer. Tegenwoordig zijn er meerdere soorten chemotherapie. Ook zijn er gerichte therapieën, zoals PARP-remmers, die extra goed werken bij bepaalde DNA-fouten.

Gekweekt
In de praktijk wordt een patiënt met eierstokkanker eerst behandeld om te kijken of de therapie effect heeft. Dat kan tegenvallen. Ook kunnen er vervelende bijwerkingen zijn. “Bij voorkeur spits je de behandeling toe op een individuele patiënt”, zegt Zweemer. “Het liefst zou je eerst in het laboratorium een aantal medicijnen testen op gekweekte eierstokkankercellen uit de tumor van deze patiënt. Het middel met het beste resultaat zou je vervolgens willen geven.”
Tot nu toe was het opkweken van eierstokkankercellen lastig en minder geschikt voor dit type onderzoek. Onderzoekers van het Hubrecht Instituut en het UMC Utrecht hebben hiervoor nu een nieuwe methode ontwikkeld. Hoe ze dat voor elkaar hebben gekregen, schreven ze op in een protocol. Dat is wereldkundig gemaakt in het tijdschrift Nature Medicine. Zo kunnen ook andere wetenschappers er gebruik van maken.

Brontumor
In Utrecht zijn in het lab uit eierstokkankercellen van 32 patiënten 56 mini-tumoren (organoïden) gekweekt. Daarin zijn zowel brontumoren, uitzaaiingen als de meeste vormen van eierstokkanker vertegenwoordigd. Deze mini-tumoren worden niet alleen gebruikt om te kijken welke behandeling het best zal aanslaan bij de betreffende patiënt, ze zijn er ook om wetenschappelijk onderzoek op te doen. “Dit is een biobank waarmee we veel onderzoek kunnen doen. Ook internationale onderzoekers kunnen hier gebruik van maken”, vertelt De Witte. De kenmerken en DNA-veranderingen van de oorspronkelijke tumor blijven in de gekweekte tumoren goed en lang behouden. “We kunnen ze genetisch manipuleren en in muizen plaatsen. Dat geeft weer mogelijkheden voor toekomstig onderzoek naar de behandeling van eierstokkanker. Bovendien kunnen we deze cellijnen langdurig in leven houden.”

Medicijnen
Op de mini-tumoren van eierstokkanker hebben de onderzoekers ook medicijnen getest. Net als bij patiënten, verschillen de mini-tumoren in hun gevoeligheid voor medicijnen. “Tot nu toe wordt de werkzaamheid van medicijnen vooral in groepen getest op soms wel honderd patiënten”, vertelt Zweemer. “Hopelijk is dat straks niet meer nodig. Met deze levende bibliotheek kunnen we sneller schakelen tussen het lab en een individuele patiënt. Ook kunnen we hiermee in het lab medicijnen testen die nu nog alleen bij andere aandoeningen worden gebruikt, maar die misschien ook helpen bij eierstokkanker”, zegt hij. “Inzet is dat we in de toekomst een betere behandeling vinden, zodat meer vrouwen de ziekte overleven. Zeker als eierstokkanker terugkeert, wil je een betere keuze kunnen maken voor iedere patiënt.”

Dit onderzoek kreeg steun van het Gieskes Strijbis Fonds, KWF, Sta Op Tegen Kanker en Marie Sklodowska-Curie IF.