Lang niet alle vrouwen met eierstokkanker krijgen DNA-onderzoek aangeboden, terwijl dat wel moet. Om dat te veranderen, startte de afdeling Genetica een speciaal project. Hierin wordt DNA-onderzoek besproken en aangevraagd door de gynaecologisch oncoloog of verpleegkundig specialist.

Met het verschijnen van de landelijke richtlijn Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom in 2015 komen alle vrouwen met eierstokkanker in aanmerking voor DNA-onderzoek, ongeacht hun leeftijd of het vóórkomen van borst- of eierstokkanker in de familie. Om te zorgen dat deze vrouwen dit ook krijgen aangeboden, zijn klinisch geneticus Margreet Ausems en gynaecologisch oncoloog Ronald Zweemer september 2017 een speciaal project gestart. Doel: zorgen dat alle vrouwen met eierstokkanker snel en met de juiste begeleiding DNA-onderzoek krijgen aangeboden. Nevendoel is het efficiënter inzetten van de expertise van klinisch genetici. Doordat DNA-onderzoek bij steeds meer ziekten, waaronder kanker, mogelijk is, krijgen zij het namelijk steeds drukker.

Borstkanker
Als er sprake is van erfelijke aanleg voor eierstokkanker, dan gaat het in de meeste gevallen om een mutatie (genafwijking) in het BRCA1- of BRCA2-gen. “Het is belangrijk dat vrouwen met eierstokkanker DNA-onderzoek aangeboden krijgen”, vertelt Ausems. “Vrouwen met een mutatie in een BRCA-gen hebben namelijk ook een verhoogde kans op borstkanker. Je kunt dan extra borstcontroles doen. Ook komen familieleden met de mutatie in aanmerking voor extra controles of preventieve operaties.” Zweemer: “Daarnaast kunnen vrouwen met eierstokkanker en een mutatie in een BRCA-gen als de ziekte terugkeert in aanmerking komen voor nieuwe medicijnen, PARP-remmers. Dat is een extra reden voor genetisch onderzoek.”

Snel duidelijkheid
Tot voor kort werd DNA-onderzoek in bloed bij vrouwen met eierstokkanker alleen aangevraagd door een klinisch geneticus”, zegt Ausems. “Sinds april kunnen gynaecologisch oncologen en verpleegkundig specialisten in het UMC Utrecht zelf een DNA-test met deze patiënten bespreken en aanvragen. Zo wordt DNA-onderzoek een standaardonderdeel van het zorgtraject voor iedere vrouw met eierstokkanker.” Vanaf nu worden alleen nog patiënten naar de afdeling Genetica verwezen als een mutatie van het BRCA-1- of -2-gen is aangetoond of familieonderzoek nodig is. Els Butter, verpleegkundig specialist merkt dat patiënten het prettig vinden als het DNA-onderzoek meteen na de diagnose wordt aangeboden: “Ze hoeven dan niet te wachten en vinden het fijn om snel duidelijkheid te krijgen.”

Emotionele reacties
DNA-onderzoek bespreken is niet zomaar iets: de uitslag is namelijk niet alleen van betekenis voor de patiënt, maar ook voor haar familie. En heb je een mutatie, dan is dat voor de rest van je leven. Bovendien heeft een erfelijke aanleg veel impact: wat betekent dit voor de behandeling van je ziekte? Hoe is bij familieleden met de BRCA-mutatie kanker te voorkomen? En wat betekent dat voor de patiënte zelf, maar ook voor eventuele (jonge) kinderen, zussen, tantes en andere familieleden? Linda, patiënte met eierstokkanker: “De impact van een genetisch defect in de familie is enorm. Het leidt meestal tot emotionele reacties, lastige discussies en beslissingen. Zorgvuldige communicatie is dan zó belangrijk."

Training
Klinisch genetici zijn als medisch specialisten onder meer opgeleid in erfelijkheidsonderzoek en de gespreksvoering hierover. Om gynaecologisch oncologen en verpleegkundig specialisten zo goed mogelijk voor te bereiden om zelf een DNA-test aan te vragen, is samen met verschillende zorgprofessionals en ervaringsdeskundigen van Oncogen en Stichting Olijf een digitale kennismodule ontwikkeld. Hierin komen kennis van kanker en erfelijkheid, praktische adviezen voor het bespreken van DNA-onderzoek en de psychosociale gevolgen van een erfelijke aanleg aan bod. Voor gynaecologisch oncoloog Henk Schreuder, die de training doorliep, is het aanvragen van DNA-onderzoek een logische vervolgstap. “Eerder verwezen we patiënten naar de afdeling Genetica, maar ook dan moet je uitleggen wat DNA-onderzoek inhoudt en waarom dit van belang kan zijn.”
Kyra Bokkers, arts-onderzoeker en betrokken bij het project: “In het UMC Utrecht is de training al gevolgd door gynaecologisch oncologen en verpleegkundig specialisten. In mei wordt de kennismodule ook aangeboden aan gynaecologisch zorgverleners van Meander MC Amersfoort met wie de afdeling Genetica samenwerkt.”

Gynaecologisch oncologen vragen bij eierstokkanker nu zélf DNA-onderzoek aan

Het weekend van 20 tot en met 22 april strijkt een aantal gezinnen waarin het joubertsyndroom voorkomt neer op vakantiepark Coldenhove. Bij de barbecue schuift ook klinisch geneticus Marijn Stokman aan, speciaal voor ouders met vragen of die even kennis wilden maken.

Voor elk gezin is er een huisje gereserveerd, rekening houdend met de behoeftes die daarbij komen kijken. Vanuit de organiserende Stichting Joubert Syndroom Nederland is het de intentie om elk gezin zoveel mogelijk vrijheid te bieden, zodat men vooral van elkaar kan genieten en waar er behoefte is, kan men elkaar uiteraard ook opzoeken. De Stichting BOSK organiseert ook een activiteit waarbij ouders succesverhalen over hun kinderen vertellen en “iets” waar zij trots op zijn met elkaar delen. Op zaterdag is er een gezamenlijke barbecue voor alle gezinnen. Tijdens het eten is er veel contact tussen lotgenoten en hun familie. Ook Marijn Stokman, klinisch geneticus van het UMC Utrecht, is erbij. Zij is op medisch gebied landelijk gezien één van de specialisten als het aankomt op onderzoek naar het joubertsyndroom. Marijn is deze middag beschikbaar voor ouders die met vragen zitten of even kennis wilden maken.

Genafwijking
Het joubertsyndroom (JBS) komt bij ongeveer 1 op de 80.000 pasgeborenen voor. De verschijnselen kunnen erg verschillen. Sommige kinderen hebben veel, andere weinig klachten. Verschijnselen die bij JBS kunnen optreden zijn een ontwikkelingsachterstand (meestal), zowel motorisch als verstandelijk, hypotonie (lage spierspanning), coördinatieproblemen, soms ademhalingsstoornissen (op jonge leeftijd), oogafwijkingen en/of uiterlijke kenmerken als ronde wenkbrauwen, een brede neusbrug en huidplooitjes over de binnenooghoeken. Een extra vingertje of teentje komt ook voor. Soms is sprake van nier- en leverafwijkingen (cystenieren ofwel nefronoftise) en gedragsproblemen (een autismespectrumstoornis). Voor een deel worden de klachten verklaard door de onderliggende genafwijking die het joubertsyndroom veroorzaakt. Het opsporen van de genafwijking bij een kind kan dus de symptomen verklaren en meer informatie geven over de te verwachten klachten.

Marijn Stokman bij familieweekend rond joubertsyndroom

Nefronoftise, een zeldzame erfelijke nierziekte, is niet alleen een kinderziekte, maar komt ook bij volwassenen voor. Dit blijkt uit een studie onder leiding van klinisch geneticus dr. Albertien van Eerde en arts-onderzoeker Rozemarijn Snoek. Samen met onderzoeksgroepen uit het buitenland zijn wereldwijd 5.600 patiënten getest op nefronoftise. Hieruit bleek 1 op de 200 volwassen patiënten met een vergevorderd stadium van nierfalen deze erfelijke ziekte te hebben. Tot nu toe was nog niet bekend dat nefronoftise zo vaak bij volwassen nierfalen voor kan komen, waardoor er door nefrologen niet op werd getest.

Nefronoftise is een nierziekte die zich vaak op jonge leeftijd openbaart en waarbij de nieren uiteindelijk niet meer functioneren, waardoor dialyse of een niertransplantatie nodig is. De ziekte is erfelijk en ontstaat door fouten in de informatie (genen) die het lichaam nodig heeft om bepaalde bouwstenen voor organen te maken. Door deze fouten worden de bouwstenen niet (goed) gemaakt. Bij nefronoftise zit de fout vaak in het NPHP1-gen.

Zeldzame erfelijke ziekte
Nierfalen op de kinderleeftijd is zeldzaam (het komt voor bij zo’n 550 kinderen in Nederland) en heeft vaak een erfelijke oorzaak, nefronoftise komt in die categorie het vaakst voor. Bij volwassenen komt nierfalen veel vaker voor (16.500 mensen in Nederland), maar is het aandeel van erfelijke ziekten kleiner. Nefrologen die met volwassen patiënten werken, denken om die reden minder snel aan de mogelijkheid dat een nierziekte erfelijk zou kunnen zijn en zijn vaak niet bekend met nefronoftise, dit terwijl onderzoek van de onderzochte groep volwassen patiënten blijkt dat minimaal 1 op de 200 van hen nefronoftise heeft. De ziekte kwam zelfs voor op gevorderde leeftijd, waarbij de oudste patiënt 61 was toen dialyse nodig was. Dat nefrologen de ziekte lastig kunnen onderscheiden, werd onderstreept door de bevinding dat het merendeel van de patiënten niet als zodanig was herkend.

Herkenning 
Het hebben van een erfelijke nierziekte kan verschillende gevolgen hebben voor een nierpatiënt. Het kan bijvoorbeeld afwegingen rondom nierdonatie van een familielid beïnvloeden en het roept vragen op over opties voor het vormgeven van een kinderwens. Om die reden roepen de onderzoekers op tot bredere toepassing van het testen op erfelijke ziekten bij volwassen patiënten met vergevorderd nierfalen.
Het Nederlandse deel van het onderzoek is mede mogelijk gemaakt door de Nierstichting en vond plaats vanuit het Centrum voor erfelijke en aangeboren nier- en urinewegaandoeningen in het UMC Utrecht. Dit expertisecentrum bundelt diagnostiek, behandeling, erfelijkheidsadvisering en wetenschappelijk onderzoek voor patiënten met erfelijke of aangeboren nierziekten en urinewegafwijkingen. Ook Medisch Contact berichtte over deze onderzoeksresultaten.

Erfelijke kindernierziekte komt ook voor op volwassen leeftijd

Ongeveer de helft van de kinderen met een stofwisselingsziekte haalt de volwassen leeftijd niet. Bij het merendeel van de patiënten veroorzaakt de stofwisselingsziekte ook afwijkingen in de hersenen. Omdat deze schade binnen enkele dagen kan ontstaan, is het uitermate belangrijk stofwisselingsziekten snel op te sporen. Hanneke Haijes-Siepel en collega’s (metabole diagnostiek) hebben nu een nieuwe analysemethode ontwikkeld waarmee in slechts een paar druppels hersenvocht meer dan 1.800 verschillende stoffen snel en betrouwbaar zijn te meten. Dat helpt enorm bij de opsporing van stofwisselingsziekten.

Zonder ingrijpen leiden de meeste stofwisselingsziekten tot ernstige verschijnselen: van levensbedreigende situaties tot een ontwikkelingsachterstand of meervoudige handicaps. Bij het merendeel van de patiënten ontstaan afwijkingen in de hersenen. Dit kan al binnen enkele dagen gebeuren. Als behandeling mogelijk is, dan is het dus belangrijk om die zo snel mogelijk te starten. Daarbij geldt: hoe eerder duidelijk is wat er aan de hand is, hoe groter de kans dat schade is te voorkomen.

Hersenvocht
In het UMC Utrecht is nu een nieuwe analysemethode ontwikkeld. Daarmee zijn in een paar druppels hersenvocht – af te nemen via een ruggenprik - veel verschillende stoffen betrouwbaar te meten. “Als je stoffen meet in het hersenvocht, meet je zo dicht mogelijk bij de hersenen”, vertelt Hanneke Haijes-Siepel, arts-onderzoeker Metabole Diagnostiek. “Hiermee kunnen we hopelijk meer stofwisselingsziektes sneller opsporen. Die ziektes kunnen we nu nog alleen met een genetische test vaststellen. Toepassing van deze methode kan veel tijd en geld schelen.”

Zonder diagnose
Het vaststellen van stofwisselingsziekten gebeurt veelal op basis van onderzoek van bloed en/of urine. Vaak is daarmee een diagnose te vinden, maar niet bij alle patiënten. Van sommige bekende stofwisselingsziektes zijn namelijk geen biomarkers (signaalstoffen) in bloed of urine bekend. “Bij patiënten zonder diagnose, maar die vermoedelijk wel een stofwisselingsziekte hebben, kunnen we nu ook het hersenvocht uitgebreid onderzoeken. Mogelijk ontdekken we dan wél wat er bij hen aan de hand is”, zegt Hanneke. Ook kunnen door te meten in hersenvocht nog onbekende stofwisselingsziektes worden ontdekt. Daarnaast kan de analysemethode hoogstwaarschijnlijk bijdragen aan het meten van de effecten van de ingezette behandeling, als dit in bloed of urine niet mogelijk is: afname daarvan blijft natuurlijk minder ingrijpend dan een ruggenprik.

Meer dan 1.800 stoffen
Meestal worden er maar twee stofgroepen gemeten in hersenvocht: aminozuren en neurotransmitters. Totaal vallen daar zo’n veertig stoffen onder. “Met metabolomics, een vrij nieuwe methode, kun je meer dan 1.800 verschillende stoffen in één keer meten. Die methode wordt vooral toegepast op bloed”, vertelt Hanneke. Zij en haar collega’s hebben nu wereldwijd als eerste aangetoond dat voor stofwisselingsziekten de nieuwe metabolomics­-methode ook belangrijke resultaten oplevert bij onderzoek van hersenvocht. De publicatie van arts-onderzoeker Hanneke Haijes-Siepel, laboratoriumspecialist Judtih Jans, professor Nanda Verhoeven en collega’s verscheen 29 maart in Molecular Genetics and Metabolism. Eerder ontwikkelden deze onderzoekers al een methode om in één druppel bloed veel meer verschillende stofwisselingsziektes op te sporen. Hierover publiceerde zij in Metabolites.

.
.
.
.

Stofwisselingsziekten opsporen met paar druppels hersenvocht

Ouders en zorgverleners op officiële opening en symposium Centrum voor Ontwikkelingsachterstand 

Op maandag 16 april wordt het Centrum voor Ontwikkelingsachterstand officieel geopend met een symposium voor ouders en zorgverleners. Ook Margriet Schneider, voorzitter van de raad van bestuur, en Edward Nieuwenhuis, voorzitter van de divisie Kinderen, zijn aanwezig. DNA-docent Marc van Mil en Edward Nieuwenhuis verzorgen een start met glitter & glamour.

Meer dan honderd ouders en zorgverleners uit het Wilhelmina Kinderziekenhuis, andere ziekenhuizen, zorginstellingen en gemeenten in de regio komen bijeen op het middagsymposium na de officiële opening. “Als ouder van een kind met een ontwikkelingsachterstand heb je met veel verschillende zorgverleners te maken”, vertelt een moeder. “Je wilt van je arts horen: ik ben er voor je. We gaan hier samen doorheen.”

Naar elkaar luisteren
Kinderen met een ontwikkelingsachterstand en hun ouders hebben binnen en buiten het ziekenhuis met veel zorgverleners te maken: van de jeugdverpleegkundige, de kinderarts, de klinisch geneticus tot en met de revalidatiearts, de arts verstandelijk gehandicapten (AVG) en bijvoorbeeld pedagogisch hulpverleners, fysiotherapeuten en logopedisten. “Goed naar elkaar luisteren kan al enorm helpen om samen de zorg te verbeteren. Daar begint alles mee”, benadrukte Margriet Schneider, voorzitter van de raad van bestuur, toen ze het symposium opende. “Dat is ook nodig om vanuit het perspectief van het kind en zijn ouders de juiste zorg op de juiste plaats te kunnen bieden, iets waar we als ziekenhuis veel belang aan hechten.”

Wel/geen diagnose en dan?
De feestelijke opening van het Centrum voor Ontwikkelingsachterstand door Edward Nieuwenhuis, voorzitter van de divisie Kinderen, markeert de start. In vijf workshops, voorbereid door koppels van ouder(s) en zorgverlener(s), wisselen de deelnemers ideeën en ervaringen uit en formuleren ze verbeterpunten. Anja Haasjes, moeder van een dochter met een ontwikkelingsachterstand, en Daniëlle Bosch, AIOS klinisch genetica, leiden samen de workshop Wel/geen diagnose: en dan? Daarin gaat het onder meer over hoe het verder gaat als bij een kind met een ontwikkelingsachterstand de oorzaak niet kan worden gevonden, zelfs niet met DNA-onderzoek. “Het maakt sommige ouders wanhopig om die onzekerheid te dragen. Ze blijven zitten met de vraag ‘hoe kan dit?”’, weet Daniëlle. ”Als het je aanvliegt, heb je begeleiding nodig, bijvoorbeeld door een maatschappelijk werker”, vertelt een ouder. “Of dat voldoende wordt aangeboden, is voor iedereen anders. En de behoefte wisselt ook per fase.”
Toch blijken ouders van wie het kind wél een diagnose heeft gekregen, ook veel vragen te hebben. “Een diagnose is fijn, maar niet zaligmakend. Elk kind ontwikkelt zich op zijn eigen manier”, zegt Anja. “Ook binnen één syndroom zijn er verschillen in de levensloop en ontwikkeling. Daarnaast kan een diagnose ook confronterend zijn: bijvoorbeeld als daardoor duidelijk wordt dat de levensverwachting van een kind beperkt is.

Oogcontact
Ondanks deze aspecten vinden de meeste ouders het positief dat met DNA-onderzoek bij bijna 40 procent van de kinderen met een ontwikkelingsachterstand de oorzaak wordt gevonden. Zo ook Anja Haasjes. In de periode na de geboorte viel het haar op dat haar dochter geen oogcontact maakt. “Omdat ik al vanwege haar snelle ademhaling met haar bij de kinderarts kwam, kon ik mijn zorgen delen. Er volgde een opname ter observatie en verschillende onderzoeken, waaronder een MRI van de hersenen. De conclusie daarvan was zorgwekkend: de kinderarts vermoedde dat mijn dochter ernstig lichamelijk en verstandelijk beperkt was”, vertelt ze. “Op het moment dat we met haar naar huis gingen, was de oorzaak nog niet bekend.” Pas als Anja en haar man een tweede kind willen, komt er een verwijzing naar de klinisch geneticus. Uit DNA-onderzoek blijkt dat hun dochter een nieuw ontstane verandering in het DNA (een de novo mutatie) heeft: er is dus geen sprake van erfelijke aanleg. “Dat is wel een geruststelling: het ligt niet aan jou als ouders, je hebt als moeder niets verkeerd gedaan tijdens de zwangerschap”, vertelt Anja. “Mijn advies is: hoe eerder de klinisch geneticus in beeld, hoe beter.”

Erkenning
Voor ouders betekent het vinden van een oorzaak van de ontwikkelingsachterstand bij hun kind ook dat zij contact kunnen zoeken met lotgenoten. “Dat kan heel helpend zijn”, weet maatschappelijk werker Sanne Stehouwer, “Ook krijg je vaak eerder erkenning als er problemen op school zijn, bij hulpverleners en het aanvragen van voorzieningen zoals een persoonsgebonden budget”, zegt een van de ouders. “Misschien niet fraai, maar dat is het systeem waar we in zitten.”

Eén ingang
In meerdere workshops komt het gebrek aan coördinatie aan de orde: ouders zijn druk met het onderhouden van contacten en het bijhouden van een enorme administratie. Die strekt zich veelal uit van verzekeraars en gemeente tot het ziekenhuis, revalidatiecentrum, bijzonder onderwijs en tal van andere instellingen. Het nieuwe Centrum voor Ontwikkelingsachterstand kan niet alle coördinatie overnemen, maar bundelt wel de medische diagnostiek en zorg, zodat ouders in het WKZ in ieder geval één ingang hebben. “Het is belangrijk dat je wordt verwezen naar de juiste zorgprofessionals, met de juiste expertise om jouw kind te helpen. Daar ben je afhankelijk van”, vertelt een ouder. Tegelijkertijd is erkenning een groot goed – een onderwerp thema dat op het symposium vaak aan bod komt. “Je wilt je gehoord voelen, dat zorgverleners naar je luistern en dat je betrokken wordt bij het hele proces. Als ouder ken je je kind als geen ander. Komen tot de beste zorg voor het kind moeten we dus vooral sàmen doen.”

Roos werd na de geboorte ziek en overleed na zeven maanden. Door wetenschappelijk onderzoek heeft het UMC Utrecht een tot dan toe nog onbekende afwijking in een gen van Roos gevonden, die de oorzaak van haar ernstige nierziekte bleek te zijn. Inmiddels hebben de ouders twee gezonde dochters, mede dankzij het UMC Utrecht, zo vertellen ze in een video die half april live ging.

Kindernefroloog Marc Lilien, specialist in nierziekten: ”Roos kwam bij mij toen ze een maand of drie oud was. Er was al bekend dat ze longproblemen had, maar de oorzaak was nog niet duidelijk. De reden dat ze bij mij kwam was omdat ze te veel vocht vasthield en een te laag eiwitgehalte in haar bloed had. In haar urine zat juist weer te veel eiwit. Dat is voor ons eigenlijk altijd een teken dat er een erfelijke oorzaak moet zijn waardoor de nieren te veel eiwit doorlaten naar de urine. Daar zijn we naar gaan zoeken bij Roos, maar ondanks dat we alle dingen die op dat moment bekend waren hebben nagekeken, konden we de oorzaak voor het eiwit verlies niet vinden.“
“Het ging steeds minder met Roos. De dood kwam steeds dichterbij. Roos is na zeven maanden en twee dagen overleden”, vertelt vader Bert Dollen.
Albertien van Eerde, klinisch geneticus: “Na het overlijden van Roos wisten we nog niet exact wat de oorzaak van haar aandoening was. Samen met onderzoekers zijn we doorgegaan om dat uit te zoeken. Met de nieuwe kennis konden we ook weer terug naar de ouders van Roos.”
“In het geval van Roos vonden we een afwijking in een gen waarvan niet zo veel bekend was bij mensen”, vertelt geneticaonderzoeker Gijs van Haaften. “Bij muizen was wel al bekend dat dit gen belangrijk is voor de ontwikkeling van de nieren en longen. Vervolgens hebben we verder onderzoek gedaan. Daaruit bleek inderdaad dat deze afwijking de verklaring was voor de ziekte van Roos.”
Dankzij het UMC Utrecht konden de ouders vervolgens goed geïnformeerd hun eigen keuzes maken. “Doordat Roos de eerste patiënt was met deze aandoening, is speciaal voor ons een genetische test ontwikkeld”, vertelt vader Bert Dollen. Zo kon mijn vrouw op de normale manier zwanger worden. En zijn we nu gezegend met twee gezonde dochters. Dit helpt ons enorm om het verdriet van het overlijden van onze fantastische dochter Roos te kunnen dragen voor de rest van ons leven.“

Marc Lilien en Albertien Van Eerde zijn verbonden aan het Centrum voor erfelijke en aangeboren nier- en urinewegaandoeningen van het Wilhelmina Kinderziekenhuis. Dit centrum is onderdeel van een speciaal Europees netwerk en doet ook wetenschappelijk onderzoek.